Complejos
de Platino como agentes antitumorales.
Introducción
En
este trabajo trataremos sobre los complejos del Platino con acción antitumoral,
para ello nos centraremos en el principal complejo, el cisplatino, y en
sus derivados, siendo todos ellos complejos de Platino de conformación cis.
Lo
primero es introducir un poco al Platino como elemento.
El
Platino (Pt) es un elemento químico de número atómico 78, situado en el grupo
10 de la tabla periódica. Es un metal de transición blanco grisáceo, precioso,
pesado, maleable y dúctil, con configuración electrónica [Xe] 4f145d96s1.
Es resistente a la corrosión y se encuentra en distintos minerales y como
metal. El Platino como tal se emplea en joyería, material de laboratorio,
catalizadores, etc.
Sus
complejos se usan como agentes antineoplásicos, estos se encuentran en estudio
con el fin de mejorar su eficacia y disminuir los efectos secundarios que
producen.
Comenzaremos
hablando por el primer compuesto que mostró actividad antitumoral, el
cisplatino.
Cisplatino.
En general
el cis-platino es una molécula inorgánica con un centro metálico de Pt2+
(deficiencia de 2 electrones), coordinado a dos ligandos Cloruro (Cl-)
y dos ligandos amoniaco (NH3) en forma cis, dando lugar a una
molécula con geometría plana cuadrada.
El
cisplatino o cis-diaminodicloroplatino (II) (CDDP) es un medicamento usado en
quimioterapia para el tratamiento de varios tipos de cáncer, entre los que se
incluyen sarcomas, carcinomas, linfomas y tumor de células germinales. Fue el
primer miembro de una familia de medicamentos contra el cáncer que incluye
carboplatino y oxaliplatino.
Síntesis.
A partir de tetracloroplatinato de
potasio(II), K2[PtCl4], se
añade el primer ligando NH3 a cualquiera de las cuatro posiciones
equivalentes, aunque el segundo NH3 podría añadirse ciss o trans. Debido a que el Cl−
posee un efecto trans mayor que el NH3,
la segunda amina substituye en posición trans al ligando de cloro y por lo
tanto cis a la amina original. El efecto trans de los haluros sigue el
orden I->Br->Cl-, por lo que la síntesis
se lleva a cabo mediante [PtI4]2− para asegurar el
rendimiento y la pureza del isómero "cis",
seguido por la conversión del PtI2(NH3)2 en
PtCl2(NH3)2.
Administración
y mecanismo de acción.
Se
administra vía intravenosa dada la escasa solubilidad en medio acuoso y su
inestabilidad en el tracto digestivo, debido a la presencia de ácidos fuertes
en éste. Una vez que se encuentra en la sangre pueden darse dos procesos:
·
La unión a la albúmina (proteína
trasportadora) a través de residuos de metionina y cisteína, lo que conllevaría
a su excreción a través de los riñones provocando neurotoxicidad.
·
El resto del complejo
suministrado entra en las células por difusión pasiva o transporte activo
usando en muchos casos canales de cobre. En el interior celular los dos
ligandos cloruro, muy inestables, se hidrolizan fácilmente, en principio en el
medio extracelular esto no ocurre por las elevadas concentraciones de Cl-,
mientras que en la célula estas se ven mermadas y ello facilita el
desplazamiento del ligando por una molécula de agua, quedando el fármaco activo
([PtCl(H2O)(NH3)2]+). En el
interior celular el objetivo del complejo es el DNA, sin embargo antes de llegar
hasta éste pude formar complejos con biomoléculas, con nucleófilos blandos
existentes en el citosol tales como glutatión o metalotioneína, disminuyéndose
la eficacia del fármaco.
Interacción con el DNA.
La
cantidad de complejo que logra sortear los problemas mencionados llega hasta el
núcleo celular. La estructura del DNA, su interior hidrofóbico formado por las
nucleobases y su superficie polianiónica causada por los grupos fosfato junto
con la carga positiva de los complejos activos del platino, favorece las
interacciones electrostáticas entre ambos, logrando situar el fármaco en los
alrededores del DNA facilitando con ello
la formación posterior de los aductos (producto
AB formado por la unión directa de dos moléculas
A y B, sin que se produzcan cambios estructurales, en su topología,
en las porciones A y B.) responsables de la
eficacia del cisplatino.
El
Platino es un ácido blando de Lewis por lo que las interacciones con el DNA se
producirán con los nitrógenos de las nucleobases, sobre todo con el nitrógeno
en posición 7 de la Guanina, por ser éste el más accesible y favorecido a pH
fisiológico. También se pueden producir enlaces de hidrogeno entre el complejo
de Platino y el oxígeno en posición 6 de la Guanina.
Existen
varios aductos posibles, sin embargo los que se dan en mayor porcentaje son
aquellos que se producen entre dos Guaninas contiguas de la mismo hebra, o
entre una adenina y una Guanina.
Debido
a estas interacciones junto a la neutralización de las cargas, la conformación
de la doble hélice queda inestable, produciéndose un plegamiento y
desenrollándose.
La
eficacia como antineoplásico del complejo radica precisamente aquí, ya que se
impide la replicación y transcripción del material genético de la célula,
supone un impedimento estérico para las DNA polimerasas. A partir de este
momento la célula entra en déficit de las proteínas codificadas por la región
del DNA afectado por el cisplatino, además ya no podrá dividirse, todo ellos
conduce a la activación de una serie de proteínas denominadas caspasas que
inducen a una muerte celular programada, apoptosis.
Mayor eficacia en las
células cancerígenas que en las sanas.
El
cáncer es al proliferación incontrolada de unas determinadas células, parece ser que presentan cierto déficit en una
serie de mecanismo intracelulares necesarios para el correcto funcionamiento de
la célula, así como en la maquinaria enzimática y proteica encargada de la corrección
de errores, por ello mientras que la mayoría de la células sanas son capaces de
cortar y reparar la zona del DNA dañada por el complejo de Platino, las
cancerosas desencadenan el proceso de apoptosis como única solución.
Resistencia al
cisplatino.
La
respuesta inicial al cisplatino es elevada, aunque la mayoría de pacientes
acaban desarrollando una resistencia. Se han propuesto varios mecanismos para
esta resistencia. El
Oxaliplatino
es útil contra células cancerígenas resistentes al cisplatino en el entorno del
laboratorio, aunque no existen pruebas de su actividad en el tratamiento
clínico de pacientes con tumores resistentes al cisplatino.
Efectos secundarios del
cisplatino.
El
cisplatino no es un complejo selectivo, sino que actúa sobre todas las células
del organismo produciendo varios efectos secundarios:
- Nefrotoxicidad
(daño renal).
- Neurotoxicidad
(daño neural) .
- Náuseas y vómitos.
- Ototoxicidad (pérdida de oído).
- Alopecia (caída del cabello).
- Desequilibrios electrolíticos.
Modificaciones del cisplatino:
Complejos de segunda y tercera generación.
Carboplatino:
Es un fármaco de 2ª generación, se
logran disminuir algunos efectos secundarios o al menos su atención con respecto
al cisplatino.
Las ventajas que presenta son
debidas principalmente al ligando bidentado dicarboxilato, menos inestable que
los ligandos cloruro, por tanto la hidrólisis es más lenta evitando así que el
fármaco actúe fuera de las células. Además su eliminación del organismo también
es más lenta, por lo que es necesaria una dosis inferior. Presenta mayor
actividad ante el cáncer de pulmón.
Oxaliplatino:
Es un compuesto de 3ª generación
cuya estructura y forma de actuación es muy similar a la del carboplatino,
también presenta un ligando bidentado, 1,2-diaminocyclohexane, que aumenta el
tiempo de hidrólisis una vez se encuentra el fármaco en el interior del
organismo. Es particularmente activo en el cáncer de colon.
Modificaciones
estructurales.
Aunque en un principio se pensó que
la estructura del cisplatino debía mantenerse para lograr que el complejo fuese
activo, pronto se comenzaron a buscar nuevas alternativas:
Transplatino
Posee la
fórmula trans-[PtCl2(NH3)2] y no
muestra efectos farmacológicos comparables. Se cree que su baja actividad se
debe a la rápida desactivación antes de llegar al ADN. Se trata de un compuesto
tóxico, por lo que suele ser interesante realizar muestreos de cis-platino
para verificar la ausencia de isómero trans.
Complejos polinucleares:
Permiten
interacciones entre regiones del DNA mucho más distanciadass que para el
cisplatino, y afectando por tanto una mayor parte de la doble hélice.
Complejos con platino (IV):
Octaédricos en lugar de plano cuadrados, que tienen
mayor solubilidad en agua que el cisplatino y permiten la administración oral,
una vez se encuentran dentro de la célula, el platino se reduce pasando a
Pt(II) y actuando como los otro complejos. La variedad más efectiva de este
tipo de complejos es el Satraplatin.
Conclusión:
Como se ha podido comprobar el cisplatino y sus derivados son una
buena lucha contra el cáncer, pero deja abierta una gran rama de investigación
para obtener compuestos más selectivos con las células tumorales y que reduzcan
los efectos secundarios.
- http://es.wikipedia.org/wiki/Cisplatino
- http://patentados.com/invento/complejos-de-platino-con-actividad-antitumoral.html
- http://es.wikipedia.org/wiki/Platino
-http://pharmadicyne.files.wordpress.com/2011/12/complejos-de-platino-como-agentes-antitumorales1.pdf
-http://laciudadatomica.blogspot.com.es/2011/01/18-cisplatino.html
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